4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik  Levensbedreigende huidreacties, waaronder het syndroom van Stevens-Johnson (SJS) en een toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld bij de inname van allopurinol.  De patiënten moeten worden ingelicht over de tekenen en symptomen en dienen nauwlettend op huidreacties gecontroleerd worden. De kans dat SJS of TEN optreedt is het grootst tijdens de eerste weken van de behandeling.  Indien er symptomen of tekenen van SJS of TEN optreden (bijv. progressieve huiduitslag vaak geassocieerd met blaarvorming of mucosale laesies), moet de behandeling met Zyloric gestaakt worden.  De beste resultaten in de behandeling van SJS en TEN worden bereikt bij een vroegtijdige diagnose en onmiddellijke staking van alle verdachte geneesmiddelen. Snelle stopzetting geeft een betere prognose.  Wanneer zich SJS of TEN ontwikkelt bij een patiënt die Zyloric gebruikt, mag Zyloric nooit meer opnieuw worden opgestart bij deze patiënt.  In geval van nierinsufficiëntie zal de dosis worden verminderd in functie van de creatinineklaring (zie doseerschema).  Patiënten die worden behandeld voor hypertensie of hartfalen met bijvoorbeeld diuretica of ACE-inhibitoren, kunnen een onderliggende nierinsufficiëntie hebben. Bij deze groep patiënten moet allopurinol met voorzichtigheid worden gebruikt.  De dagelijkse diurese zal op een hoog niveau worden gehouden (1-2 l per dag).  De mobilisatie van de uraatneerzettingen kan een acute jichtaanval veroorzaken bij het opstarten van een behandeling met Zyloric. Daarom is het aanbevolen om een profylactische behandeling met een ontstekingsremmer of met colchicine (aan 0,5 mg, driemaal per dag) te geven gedurende minstens één maand. Een behandeling met Zyloric mag slechts 4 weken na een acute jichtaanval worden ingesteld of wanneer de acute jichtaanval volledig is verdwenen, wetende dat een nieuwe aanval kan worden versneld. Als patiënten die met Zyloric worden behandeld een acute jichtaanval vertonen, zal de behandeling met Zyloric aan dezelfde dosis worden voortgezet en zal de aanval met de gepaste ontstekingsremmers worden behandeld.  Wanneer Zyloric wordt toegediend na een behandeling met uricosurica, zal men de dosis uricosurica geleidelijk afbouwen en de gebruikelijke dosis Zyloric toedienen.  Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met een galactose-intolerantie, een Lapp lactasedeficiëntie of een glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. (zeldzame erfelijke ziektes)  Gelijktijdig gebruik van allopurinol en 6-mercaptopurine of azathioprine dient te worden vermeden aangezien er meldingen van fatale gevallen zijn gedaan (zie rubriek 4.5). Overgevoeligheidssyndroom, SJS en TEN: Overgevoeligheidsreacties met allopurinol kunnen zich op verschillende manieren manifesteren zoals macropapulair exanthema, overgevoeligheidssyndroom (ook gekend onder de naam DRESS) en SJS/TEN. Deze reacties zijn klinische diagnoses en hun klinische presentaties blijven de basis voor besluitvorming. Als deze reacties zich voordoen op eender welk moment tijdens de

behandeling, moet allopurinol onmiddellijk stopgezet worden. Bij patiënten met een overgevoeligheidssyndroom en SJS/TEN, mag de behandeling niet opnieuw gestart worden. Corticosteroïden kunnen nuttig zijn om overgevoeligheidsreacties van de huid te behandelen. HLA-B5801 allel: Van het HLA-B5801-allel is aangetoond dat het geassocieerd is met het risico op het ontstaan van het aan allopurinol-gerelateerde overgevoeligheidssyndroom en SJS/TEN. De frequentie waarmee het HLA-B5801-allel voorkomt verschilt sterk tussen etnische bevolkingsgroepen: tot 20% bij Han-Chinezen, 8-15% bij de Thai, ongeveer 12% bij Koreanen en 1-2% bij mensen van Japanse of Europese afkomst. Bij patiëntensubgroepen waarvan bekend is dat de prevalentie van HLA-B5801 hoog is, dient screening op dit allel overwogen te worden vóór aanvang van de behandeling met allopurinol. Chronische nierziekte kan het risico bij deze patiënten nog meer vergroten. Indien er geen HLA�B5801-genotypering beschikbaar is voor mensen van Han-Chinese, Thaise of Koreaanse afkomst, dienen de voordelen vóór aanvang van de behandeling zorgvuldig te worden beoordeeld en groter worden geacht dan de mogelijke hogere risico's. De bruikbaarheid van genotypering is niet vastgesteld bij andere patiëntenpopulaties. Als bekend is dat de patiënt drager van HLA-B5801 is (met name bij patiënten van Han-Chinese, Thaise of Koreaanse afkomst), dient er niet met allopurinol te worden gestart tenzij er geen andere redelijke therapeutische opties zijn en de voordelen naar verwachting groter zijn dan de risico's. Extra waakzaamheid wat betreft verschijnselen van het overgevoeligheidssyndroom of SJS/TEN is geboden en de patiënt dient te worden verteld dat hij/zij onmiddellijk met de behandeling moet stoppen zodra er symptomen optreden. SJS/TEN kan nog steeds optreden bij patiënten die negatief blijken te zijn wat betreft HLA�B*5801, ongeacht hun etnische afkomst. Schildklieraandoeningen: Verhoogde TSH-waarden (>5,5 µIE/ ml) werden waargenomen bij patiënten die langdurig werden behandeld met allopurinol (5,8%) in een langdurig open-label vervolgonderzoek. Voorzichtigheid is geboden wanneer allopurinol wordt gebruikt bij patiënten met een verandering in de schildklierfunctie.

• Behandeling van primaire hyperuricemie, wanneer deze hoger is dan 8-9 mg/dl
• Behandeling van jicht, met uitzondering van de acute crisissen
• Behandeling en profylaxe van uraatstenen
• Behandeling en profylaxe van hyperuricemie bij patiënten met neoplastische aandoeningen en behandeld met cytostatica of radiotherapie
• Behandeling en profylaxe van calciumoxalaat/fosfaatstenen bij patiënten met verhoogde uricemie of uricosurie

Welke stoffen zitten er in dit middel ? - De werkzame stof in dit middel is allopurinol 100 mg (Zyloric 100 mg) en allopurinol 300 mg (Zyloric 300 mg). - De andere stoffen in dit middel zijn lactose monohydraat, maïszetmeel, povidone, magnesiumstearaat

• Bij gelijktijdige toediening van Zyloric en 6-Mercaptopurine of azathioprine, moeten de dosissen van deze laatste teruggebracht worden tot op 1/4 van de normale dosis.
• De werking van Zyloric wordt verminderd door salicylaten en uricosurica.

Wanneer men van een behandeling met uricosurica overgaat naar een behandeling met Zyloric, moet de dosis van het uricosuricum progressief verminderd worden en vervangen worden door de gebruikelijke dosis Zyloric.

• De gelijktijdige toediening van Zyloric en antibiotica van de aminopenicillinegroep verhoogt het risico op huiduitslag. Er wordt aangeraden een alternatief te gebruiken voor deze antibiotica.

• Zyloric verlengt de hypoglycemische activiteit (doet het suikergehalte in het bloed dalen) van chloorpropamide.

• De theophyllinespiegels moeten worden opgevolgd bij patiënten die behandeld worden met theophylline en die beginnen met een behandeling met allopurinol of die hun dosering verhogen.

• Voorzichtigheid is geboden bij patiënten behandeld met coumarine-anticoagulantia (bloedverdunners), fenytoïne (geneesmiddel tegen epilepsie), cyclofosfamide, doxorubicine en bleomycine (antitumorale geneesmiddelen) evenals met ciclosporine (een immunosuppressivum).

• Bij toediening van allopurinol en cytostatica (bijv. cyclofosfamide, doxorubicine, bleomycine, procarbazine, alkylhalogeniden), treden bloeddyscrasieën (een bloedaandoening) vaker op dan wanneer deze werkzame stoffen alleen worden toegediend. Daarom moet er regelmatig bloedonderzoek worden uitgevoerd.

• Het optreden van overgevoeligheidsreacties kan toegenomen zijn bij patiënten met nierfalen die gelijktijdig allopurinol en thiazidendiuretica toegediend krijgen.

4.8 Bijwerkingen Bijwerkingen worden hieronder per orgaansysteem en frequentie weergegeven. Frequenties zijn gedefinieerd als: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, <1/10), soms (≥ 1 / 1.000, < 1/100), zelden (≥ 1 / 10.000, < 1 / 1.000), zeer zelden (< 1 / 10.000), niet bekend (kan niet worden bepaald op basis van de beschikbare gegevens). Infecties en parasitaire aandoeningen Volgende klacht werd sporadisch gemeld:furunculose. Bloed- en lymfestelselaandoeningen Zeldzaam: anemie, leukopenie, trombocytopenie, agranulocytose, pancytopenie. Zeer zeldzaam: medullaire aplasie, agranulocytose, trombocytopenie en aplastische anemie. Er zijn zeer zeldzame meldingen van trombocytopenie, agranulocytose en aplastische anemie ontvangen, in het bijzonder bij personen met verminderde nier- en/of leverfunctie. Dit versterkt de noodzaak van speciale zorg bij deze patiëntengroep. Immuunsysteemaandoeningen Weinig frequent: algemene overgevoeligheidsreacties: Een vertraagde multi-orgaan overgevoeligheidsreactie (gekend als het overgevoeligheidssyndroom of DRESS-syndroom) met koorts, aantasting van de algemene toestand, huiduitslag, exfoliatie, vasculitis, lymphadenopathie, pseudolymfoom, artralgie, leukopenie, eosinofilie, hepatosplenomegalie, afwijkende leverfunctietesten en het vanishing bile duct syndrome (vernietiging en verdwijning van de kleine intrahepatische galwegen) in verschillende combinaties voorkomend en zeer zelden convulsies. Andere organen kunnen ook aangetast worden (bv. lever, longen, nieren, pancreas, myocard en colon). Als deze reacties voorkomen, en dit kan op elk moment tijdens de behandeling, moet de behandeling met Zyloric onmiddellijk en permanent gestaakt worden. Dit syndroom is zeldzaam en kan dodelijk zijn. Corticosteroïden kunnen van nut zijn bij de behandeling van dit type reacties. Anafylactische shock werd zeer zelden gemeld, meestal bij patiënten die reeds een allergische reactie hebben ontwikkeld bij een voorafgaande inname van allopurinol. In het geval van gegeneraliseerde overgevoeligheidsreacties, worden doorgaans ook nier –en leveraandoeningen vastgesteld, en dit voornamelijk bij een fatale uitkomst. Zeer zelden: Angio-immunoblastische lymfadenopathie. Deze bijwerking lijkt omkeerbaar na stopzetten van de behandeling. Anafylactische reactie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen Bij het begin van de behandeling met Zyloric kan een acute jichtaanval voorkomen. Daarom is het aangeraden om een profylactische behandeling te starten met een ontstekingsremmer of met colchicine (0,5 mg, driemaal per dag) gedurende minstens één maand. Neerslag van xanthine en van hypoxanthine kunnen voorkomen bij patiënten met een hypoxanthine�guanine-fosforibosyltranferase-deficiëntie (syndroom van Lesch-Nyhan) of bij patiënten met een hoge urinezuurspiegel. Volgende klachten werden sporadisch gemeld: diabetes mellitus en hyperlipemie. Psychische stoornissen Volgende klacht werd sporadisch gemeld: depressie Zenuwstelselaandoeningen Volgende klachten werden sporadisch gemeld: hoofdpijn, ataxie, slaperigheid, coma, verlamming, paresthesieën, neuropathie en dysgeusie (verandering van smaak). Niet bekend : aseptische meningitis Oogaandoeningen Volgende klachten werden sporadisch gemeld: gezichtsstoornissen, cataract en macula�aantasting. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Volgende klacht werd sporadisch gemeld: vertigo. Hartaandoeningen Volgende klachten werden sporadisch gemeld: angor pectoris en bradycardie. Bloedvataandoeningen Volgende klacht werd sporadisch gemeld: hypertensie. Maagdarmstelselaandoeningen In de allereerste klinische studies werden nausea en braken gemeld. De volgende studies toonden aan dat het slechts een minder belangrijk probleem betreft dat kan worden vermeden door Zyloric na de maaltijd in te nemen. Er werden eveneens gevallen van buikpijn beschreven. Enkele uiterst zeldzame gevallen van recurrente hematemesis en van steatorree werden gemeld. Volgende klacht werden sporadisch gemeld:stomatitis. Soms: diarree Lever- en galaandoeningen Weinig frequent: asymptomatische verhoging van leverenzymen, hepatitis (inclusief levernecrose en granulomateuze hepatitis), soms buiten elke context van een meer veralgemeende overgevoeligheid. Deze bijwerkingen zijn omkeerbeer bij het stoppen van Zyloric. Huid- en onderhuidaandoeningen Huidreacties komen het meest voor en kunnen om het even wanneer tijdens de behandeling voorkomen. Ze kunnen bestaan uit pruritus, maculopapuleuze letsels, soms desquamerend, soms jeukend en zelden exfoliatief. Als dergelijke reacties voorkomen, moet de behandeling met Zyloric onmiddellijk worden gestopt. Na verdwijnen van de symptomen en als de symptomen weinig ernstig waren, kan Zyloric opnieuw worden toegediend aan een lage dosis (bijvoorbeeld 50 mg/dag) en deze kan progressief worden verhoogd. Als er een nieuwe uitslag optreedt, zal Zyloric definitief worden gestopt. Volgende klachten werden sporadisch gemeld: alopecia en ontkleuring van de haren. Zeer zelden: ernstige huidreacties: Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) werden gemeld (zie rubriek 4.4), angio-oedeem. Niet bekend: Lichenoïde geneesmiddelreactie. Nier- en urinewegaandoeningen Nierinsufficiëntie. Nierstenen kunnen voorkomen bij patiënten met een hoge urinezuurspiegel. Volgende klachten werden sporadisch gemeld: uremie en hematurie. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Volgende klachten werden sporadisch gemeld: infertiliteit, impotentie en gynaecomastie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Volgende klachten werden sporadisch gemeld: koorts, algemene malaise, asthenie en oedeem. Onderzoeken Vaak: thyroïdstimulerend hormoon in het bloed verhoogd* *Het optreden van verhoogd thyroïdstimulerend hormoon (TSH) in de relevante onderzoeken meldde geen invloed op vrije T4-waarden of had TSH-waarden die duidden op subklinische hypothyreoïdie. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen de voordelen en risico's van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem. België Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie Website: www.eenbijwerkingmelden.be e-mail: adr@fagg-afmps.be

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken ? - Als u allergisch bent voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.. - Als u leverstoornissen hebt.

Eén of twee studies, uitgevoerd met hoge dosissen allopurinol, intraperitoneaal toegediend aan muizen, toonden foetale anomalieën. Andere voortplantingstudies waarbij allopurinol per os werd toegediend, toonden geen enkel ongewenst effect op de foetus. Vrouwen die tijdens de zwangerschap met allopurinol werden behandeld, brachten normale kinderen ter wereld en er werd geen enkele afwijking gemeld. Als het gebruik van allopurinol aangewezen lijkt tijdens de zwangerschap, zal men de risico's voor de foetus afwegen ten opzichte van de risico's die de moeder loopt omwille van de pathologie. Borstvoeding Rapporten hebben aangetoond dat allopurinol en zijn metaboliet oxipurinol worden uitgescheiden in de moedermelk. In de moedermelk van vrouwen die 300 mg Zyloric per dag namen, werden concentraties van 1,4 mg allopurinol /l en 53,7mg oxypurinol /l gemeten. Er zijn echter geen gegevens beschikbaar over de effecten van allopurinol of zijn metabolieten op baby's die borstvoeding krijgen. Allopurinol wordt niet aanbevolen tijdens het geven van borstvoeding.

Volwassenen

• Startdosis: 100 mg/dag
• Onderhoudsdosi
  • goedaardige gevallen: 100 - 200 mg daags
  • ernstige gevallen: 300 - 600 mg daags
  • zeer ernstige gevallen: 700 - 900 mg daags

Kinderen jonger dan 15 jaar

• 10 mg/kg per dag of 300 mg/m² per dag als startbehandeling, in 2 à 3 innames
• Maximale dosis: 15 à 20 mg/kg per dag (gedurende korte tijd)

Toedieningswijze

• Doses tot 300 mg in één keer per dag na de maaltijd innemen
• Grotere doses in meerdere innamen innemen