Vagifem® is een tablet voor vaginaal gebruik, op basis van estradiolhemihydraat, bij de behandeling van vaginale atrofie als gevolg van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen.

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Voor de behandeling van postmenopauzale symptomen mag een HST alleen worden opgestart voor symptomen die de levenskwaliteit ongunstig beïnvloeden. In alle gevallen moeten de risico's en voordelen ten minste jaarlijks zorgvuldig tegen elkaar worden afgewogen en de HST mag alleen worden voortgezet zolang het voordeel opweegt tegen het risico. Medisch onderzoek/opvolging Voordat met hormonale therapie wordt gestart of wanneer het gebruik wordt hervat, moet een volledige persoonlijke en familiale anamnese worden afgenomen. Lichamelijk onderzoek (met inbegrip van gynaecologisch en borstonderzoek) dient plaats te vinden, rekening houdend met de anamnese en de contra-indicaties en voorzorgen bij gebruik. Tijdens de behandeling worden regelmatige medische onderzoeken eveneens aanbevolen waarvan de frequentie en de aard individueel worden aangepast. Aan de vrouwen moet worden meegedeeld welke borstveranderingen zij aan hun arts of verpleegkundige moeten melden (zie 'Borstkanker' hieronder). Onderzoeken, met inbegrip van geschikte beeldvormingsinstrumenten, bv. mammografie, dienen te worden uitgevoerd in overeenstemming met de geldende richtlijnen voor screening en aangepast aan de individuele klinische behoeften. Het farmacokinetische profiel van Vagifem toont aan dat er zeer lage systemische absorptie van oestradiol is tijdens de behandeling (zie rubriek 5.2), echter, daar dit een HST product is, moet het volgende overwogen worden, zeker bij langdurig of herhaaldelijk gebruik van dit product. UAandoeningen waarbij opvolging noodzakelijk is Indien één van de volgende aandoeningen aanwezig is, in het verleden aanwezig was en/of verergerde tijdens een zwangerschap of eerdere hormonale behandeling, moet de patiënte nauwgezet opgevolgd worden. Men moet er rekening mee houden dat deze aandoeningen kunnen terugkeren of verergeren tijdens de behandeling met oestrogenen, in het bijzonder: • Leiomyoma (baarmoederfibromen) of endometriose • Risicofactoren voor trombo-embolische aandoeningen (zie hieronder) • Risicofactoren voor oestrogeengevoelige tumoren, bv. borstkanker bij familieleden in de 1ste graad • Hypertensie • Leveraandoeningen (bv. leveradenoom) • Diabetes mellitus met of zonder vasculaire verwikkelingen • Cholelithiasis • Migraine of (ernstige) hoofdpijn • Systemische lupus erythematodes • Voorgeschiedenis van endometriumhyperplasie (zie hieronder) • Epilepsie • Astma • Otosclerose. Het farmacokinetische profiel van Vagifem toont aan dat er zeer lage absorptie van oestradiol is tijdens de behandeling (zie rubriek 5.2). Daarom is heroptreden of verergering van bovengenoemde aandoeningen minder waarschijnlijk dan bij systemische oestrogeenbehandeling. Redenen om de behandeling onmiddellijk te staken De behandeling dient te worden gestaakt in geval van een contra-indicatie en in de volgende situaties: • Geelzucht of verslechtering van de leverfunctie • Significante stijging van de bloeddruk • Het voor het eerst optreden van migraine-achtige hoofdpijn • Zwangerschap Endometriumhyperplasie en -carcinoom Vrouwen met een intacte baarmoeder met abnormale bloedingen van onbekende oorsprong of vrouwen met een intacte baarmoeder die reeds zijn behandeld via oestrogeenmonotherapie dienen extra zorgvuldig te worden onderzocht om overstimulatie/maligniteit van het endometrium uit te sluiten voordat de behandeling met Vagifem wordt gestart. Bij vrouwen met een intacte baarmoeder is het risico op endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom verhoogd bij langdurig gebruik van een systemische behandeling met oestrogenen alleen. Het wordt niet aanbevolen om progestageen toe te voegen aan producten met oestrogeen voor vaginaal gebruik waarvoor de systemische blootstelling aan oestrogeen binnen het normale postmenopauzale interval blijft, zoals Vagifem. Gedurende behandeling met Vagifem, kan een minimale systemische absorptie voorkomen bij sommige patiëntes, vooral gedurende de eerste twee weken met eenmaal daagse toediening. Echter, de gemiddelde plasmaconcentraties voor E2 (Cgem (0-24)) bleven op alle beoordeelde dagen bij alle patiëntes binnen het normale postmenopauzale interval (zie rubriek 5.2). De veiligheid voor het endometrium bij langdurig (meer dan één jaar) of herhaaldelijk gebruik van lokaal vaginaal toegediend oestrogeen is onzeker. Daarom moet, bij herhaaldelijk gebruik, de behandeling minstens jaarlijks herzien worden, met extra aandacht voor enig symptoom van endometriumhyperplasie of –carcinoom. In het algemeen geldt dat substitutietherapie met oestrogenen niet langer dan één jaar moet worden voorgeschreven zonder opnieuw een lichamelijk onderzoek, inclusief gynaecologisch onderzoek, uit te voeren. Als er op eender welk ogenblik bloedingen of spotting optreden gedurende de behandeling, dient de oorzaak te worden onderzocht. Dit kan inhouden dat een endometriumbiopsie nodig is om een maligniteit van het endometrium te kunnen uitsluiten. De patiënte moet worden aangeraden contact op te nemen met haar arts in geval er bloedingen of spotting optreden tijdens de behandeling met Vagifem.

Oestrogeenmonotherapie kan leiden tot premaligne of maligne transformatie in achtergebleven endometriosehaarden. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer dit product wordt gebruikt bij vrouwen die omwille van endometriose een hysterectomie hebben ondergaan, vooral indien bekend is dat er nog endometriosehaarden aanwezig zijn. De volgende risico's zijn in verband gebracht met systemische HST en zijn in mindere mate van toepassing op producten met oestrogeen voor vaginaal gebruik, waarvoor de systemische blootstelling aan oestrogeen binnen het normale postmenopauzale interval blijft. Ze moeten echter worden overwogen in geval van langdurig of herhaald gebruik van dit product. Borstkanker Uitkomsten van een grote meta-analyse van epidemiologische onderzoeken suggereren dat het gebruik van een lage dosering vaginaal toegediend oestrogeen het risico op mammacarcinoom niet verhoogd bij vrouwen zonder voorgeschiedenis van mammacarcinoom. Het risico op recidief mammacarcinoom bij vrouwen met een voorgeschiedenis van mammacarcinoom is niet bekend. Ovariumkanker Ovariumcarcinoom is veel zeldzamer dan mammacarcinoom. Een grote meta-analyse van epidemiologische studies suggereert een licht verhoogd risico bij vrouwen die systemische HST met alleen oestrogeen gebruiken, dat zichtbaar wordt binnen 5 jaar van gebruik, en weer progressief afneemt na beëindiging van de behandeling. Veneuze trombo-embolie Systemische HST is geassocieerd met een 1,3 tot 3 maal verhoogd risico op het ontstaan van een veneuze trombo-embolie (VTE), nl. een diepe veneuze trombose of een longembolie. De kans op een VTE is waarschijnlijker tijdens het eerste jaar van HST dan daarna (zie rubriek 4.8). Patiëntes met gekende trombofilie hebben een verhoogd risico op VTE en het gebruik van HST kan bijdragen aan dit risico. Daarom is HST gecontra-indiceerd bij deze patiëntes (zie rubriek 4.3). Algemeen erkende risicofactoren voor het optreden van VTE zijn onder meer het gebruik van oestrogenen, oudere leeftijd, een belangrijke chirurgische ingreep, verlengde immobilisatie, obesitas (BMI > 30 kg/m²), zwangerschap/postpartum periode, systemische lupus erythematodes (SLE) en kanker. Er is geen consensus inzake de mogelijke rol van varicose bij VTE. Zoals bij alle postoperatieve patiënten dienen profylactische maatregelen overwogen te worden om VTE na chirurgie te voorkomen. Indien na electieve chirurgie langdurige immobilisatie verwacht wordt, wordt aangeraden de HST 4 tot 6 weken voor de ingreep tijdelijk te onderbreken. De behandeling mag pas hervat worden nadat de patiënte weer volledig mobiel is. Bij vrouwen zonder persoonlijke voorgeschiedenis van VTE maar met een eerstegraadsfamilielid met een voorgeschiedenis van trombose op jonge leeftijd, zou screening aangeboden kunnen worden na zorgvuldige bespreking van de beperkingen ervan (slechts een beperkt deel van de trombofiele defecten wordt geïdentificeerd bij screening). Indien een trombofiel defect vastgesteld wordt; geassocieerd met een familiale voorgeschiedenis van trombose of indien het defect 'ernstig' is (bv. antitrombine-, proteïne S-, proteïne C-deficiëntie of een combinatie van defecten), is HST gecontra-indiceerd. Bij vrouwen die reeds een chronische antistollingstherapie krijgen, dient een zorgvuldige afweging van de risico-batenbalans van het gebruik van HST te worden gemaakt. Ingeval zich een VTE ontwikkelt na de aanvang van de behandeling, dient deze onderbroken te worden. Patiëntes moeten worden geïnformeerd dat zij direct contact dienen op te nemen met hun arts bij het optreden van mogelijke trombo-embolische symptomen (bv. pijnlijke zwelling van een been, plotselinge pijn op de borst, kortademigheid). Coronaire hartziekten Gerandomiseerde gecontroleerde gegevens hebben geen verhoogd risico gevonden van coronaire hartziekten bij vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan en een systemische behandeling met oestrogeen alleen gebruiken. Ischemisch cerebrovasculair accident Systemische behandeling met oestrogeen alleen wordt geassocieerd met een tot 1,5 maal hoger risico op een ischemisch cerebrovasculair accident. Het relatieve risico verandert niet met de leeftijd of de tijd die is verstreken sinds de menopauze. Aangezien het risico op een beroerte op basisniveau echter sterk afhankelijk is van de leeftijd, zal het totale risico op een ischemisch cerebrovasculair accident bij vrouwen die een HST gebruiken, stijgen met de leeftijd (zie rubriek 4.8). Andere aandoeningen Oestrogenen kunnen vochtretentie veroorzaken en daarom moeten patiëntes met een verminderde hart- of nierfunctie van dichtbij gevolgd worden. Vrouwen met een voorafbestaande hypertriglyceridaemie moeten zorgvuldig opgevolgd worden tijdens een oestrogeen- of een hormonale substitutietherapie, omdat zeldzame gevallen van een sterke toename van de plasmatriglyceriden die leidde tot pancreatitis, werden gerapporteerd tijdens oestrogeenbehandeling bij deze vrouwen. Exogene oestrogenen kunnen symptomen van erfelijk en verworven angio-oedeem opwekken of verergeren. Oestrogenen veroorzaken een stijging van het thyroxine-bindend globuline (TBG), leidend tot een toename van de totale spiegels van circulerende schildklierhormonen (gemeten als het eiwitgebonden jodium (PBI, protein-bound iodine), de T4-spiegels (kolom of radio-immunoassay)) of de T3-spiegels (radio-immunoassay). De resine-opname van T3 neemt af ten gevolge van de gestegen TBG-spiegels. De vrije T3- en T4-waarden blijven onveranderd. De serumspiegels van andere bindingseiwitten, zoals het cortisol-bindend globuline (CBG, cortisol binding globulin) en het geslachtshormoon-bindend globuline (SHBG, sex hormone binding globulin), kunnen ook toenemen, respectievelijk leidend tot de stijging van de bloedspiegels van corticosteroïden en geslachtshormonen. Vrije of biologisch actieve hormoonconcentraties blijven onveranderd. Andere plasma-eiwitten kunnen toenemen (angiotensinogeen/renine-substraat, alpha-1-antitrypsine, ceruloplasmine). De minimale systemische absorptie van oestradiol, wanneer lokaal vaginaal toegediend (zie rubriek 5.2 'Farmacokinetische eigenschappen'), leidt mogelijk tot minder uitgesproken effect op plasmabindingseiwitten dan systemisch toegediende hormonen. HST verbetert de cognitieve functies niet. Er is enige indicatie in de WHI-studie van een verhoogd risico op waarschijnlijke dementie bij vrouwen die beginnen met het innemen van een continue gecombineerde HST of oestrogeen alleen na de leeftijd van 65 jaar. De intravaginale applicator kan in geringe mate een lokaal trauma veroorzaken, in het bijzonder bij vrouwen met ernstige vaginale atrofie. De gegevens omtrent de risico's verbonden aan HST in de behandeling van premature menopauze zijn beperkt. Echter, als gevolg van het lage absolute risico bij jongere vrouwen zou de risico-batenbalans voor deze vrouwen voordeliger kunnen zijn dan voor oudere vrouwen.

• Behandeling van vaginale atrofie als gevolg van oestrogeendeficiëntie bij postmenopauzale vrouwen

Het werkzame bestanddeel, synthetisch 17β-estradiol, is chemisch en biologisch identiek aan het endogene humane estradiol.

Endogeen 17β-estradiol induceert en onderhoudt de primaire en secundaire vrouwelijke geslachtskenmerken. Het biologische effect van 17β-estradiol wordt teweeggebracht door een aantal specifieke oestrogeenreceptoren. Het steroïd-receptorcomplex is gebonden aan het cel-DNA en induceert de synthese van specifieke eiwitten.

De ontwikkeling van het vaginale epitheel is afhankelijk van oestrogenen. Oestrogenen verhogen het aantal oppervlakkige en intermediaire cellen en verlagen het aantal basale cellen in een vaginaal uitstrijkje.

Oestrogenen houden de vaginale pH rond de normale waarde (4,5), wat de normale bacteriële flora verbetert.

Elke tablet voor vaginaal gebruik bevat:

Estradiolhemihydraat overeenstemmend met 10 microgram estradiol.

Hulpstoffen:

Tabletkern:

• Hypromellose
• Lactosemonohydraat
• Maïszetmeel
• Magnesiumstearaat

Filmomhulling:

• Hypromellose
• Macrogol 6000

Gebruikt u nog andere geneesmiddelen?

Gebruikt u naast Vagifem nog andere geneesmiddelen, of heeft u dat kort geleden gedaan? Vertel dat dan uw arts of apotheker. Dat geldt ook voor geneesmiddelen waar u geen voorschrift voor nodig heeft, kruidengeneesmiddelen of andere natuurproducten. Vagifem wordt echter voor lokale behandeling in de vagina gebruikt en heeft waarschijnlijk geen invloed op andere geneesmiddelen.

Vagifem kan andere vaginaal toegepaste behandelingen beïnvloeden.

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben. Niet iedereen krijgt daarmee te maken.

De volgende ziektes worden vaker gemeld bij vrouwen die HST geneesmiddelen gebruiken die in het bloed circuleren dan bij vrouwen die geen HST gebruiken. Deze risico's zijn minder van toepassing op vaginaal toegediende behandelingen zoals Vagifem:

• eierstokkanker;

• bloedproppen in de aders van de benen of de longen (veneuze trombo-embolie);

• beroerte;

• mogelijk geheugenverlies als de HST werd gestart na 65 jaar.

Voor meer informatie over deze bijwerkingen, zie rubriek 2 'Wanneer mag u Vagifem niet gebruiken of moet u er extra voorzichtig mee zijn?'.

Vaak voorkomend: kunnen tot 1 op de 10 personen treffen

• Hoofdpijn

• Maagpijn

• Vaginale bloedingen, afscheiding of ongemak.

Soms voorkomend: kunnen tot 1 op de 100 personen treffen

• Een door een schimmel veroorzaakte infectie van de geslachtsorganen

• Misselijkheid

• Huiduitslag

• Gewichtstoename

• Warmte-opwellingen

• Verhoogde bloeddruk.

Niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald)

• Diarree

• Vochtretentie

• Verergering van migraine

• Overgevoeligheid over het hele lichaam (bv. anafylactische reactie/shock)

• Moeite met slapen

• Vaginale en genitale jeuk

• Jeuk

• Netelroos

• Allergische reactie op de toedieningsplaats, zoals genitale uitslag

• Verwonding door het apparaat

• Het geneesmiddel werkt niet

• Borstkanker

• Endometriumkanker

• Diepe veneuze trombose

• Endometriumhyperplasie

• Vulvovaginale pijn

• Reactie op de toedieningsplaats

• Aanwezigheid, voorgeschiedenis of vermoeden van borstkanker
• Aanwezigheid, voorgeschiedenis of vermoeden van oestrogeengevoelige kwaadaardige tumoren (bv. endometriumcarcinoom)
• Vaginale bloeding waarvan de oorzaak niet bekend is
• Onbehandelde hyperplasie van het endometrium
• Vroegere of huidige veneuze trombo-embolie (diepe veneuze trombose, longembolie)
• Gekende trombofiele aandoeningen (bv. proteïne C, proteïne S of antitrombinedeficiëntie, )
• Actieve of recent doorgemaakte arteriële trombo-embolische aandoening (bv. angina pectoris, myocardinfarct)
• Acute leveraandoening, of een voorgeschiedenis van leveraandoening, zolang de leverfunctietesten niet genormaliseerd zijn
• Gekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen
• Porfyrie.

4.6 Zwangerschap en borstvoeding Vagifem is niet aangewezen tijdens de zwangerschap. Indien tijdens de behandeling met Vagifem een zwangerschap optreedt, dient de behandeling onmiddellijk te worden gestaakt. Tot dusver toonden resultaten van de meeste epidemiologische studies die relevant zijn voor beoordeling van effecten van accidentele foetale blootstelling aan oestrogenen geen teratogene of foetotoxische effecten aan.

Borstvoeding Vagifem is niet aangewezen tijdens de borstvoeding.

Volwassenen

• Begindosering: 1 tablet /dag gedurende 2 weke
• Onderhoudsdosering: 1 tablet 2x /wee

Toedieningswijze

• Elk vaginaal tablet zit verpakt in een applicator voor eenmalig gebruik