4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Terugvinden herkomst Om het terugvinden van de herkomst van biologicals te verbeteren moeten de naam en het batchnummer van het toegediende product goed geregistreerd worden. Overgevoeligheidsreacties voor antibiotica • Puregon kan sporen streptomycine en/of neomycine bevatten. Deze antibiotica kunnen overgevoeligheidsreacties veroorzaken bij daarvoor gevoelige personen.

Onvruchtbaarheidsevaluatie voor start van de behandeling • Vóór het starten van de behandeling dient de verminderde vruchtbaarheid van het paar op geschikte wijze vastgesteld te worden. In het bijzonder moeten de patiënten worden gecontroleerd op hypothyreoïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hyperprolactinemie en tumoren van de hypofyse of hypothalamus, en moet passende specifieke behandeling worden gegeven. Bij vrouwen Ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) OHSS is een medische aandoening die zich onderscheidt van een ongecompliceerde ovariumvergroting. Klinische tekenen en symptomen van lichte en matige OHSS zijn buikpijn, misselijkheid, diarree, lichte tot matige ovariumvergroting en ovariumcysten. Ernstige OHSS kan levensbedreigend zijn. Klinische symptomen van ernstige OHSS zijn grote ovariumcysten, acute buikpijn, ascites, pleurale effusie, hydrothorax, dyspneu, oligurie, hematologische afwijkingen en gewichtstoename. In zeldzame gevallen kan in samenhang met OHSS een veneuze of arteriële trombo�embolie optreden. Voorbijgaande afwijkingen van de resultaten van leverfunctieonderzoeken die indicatief zijn voor leverdysfunctie zijn gemeld in samenhang met OHSS, met of zonder morfologische veranderingen bij leverbiopsie. OHSS kan worden veroorzaakt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG) en door zwangerschap (endogeen hCG). Doorgaans treedt vroege OHSS op binnen 10 dagen na het toedienen van hCG en kan gepaard gaan met een sterke ovariële reactie op gonadotropinestumulatie. Late OHSS treedt meer dan 10 dagen na hCG-toediening op, als gevolg van de hormonale veranderingen in de zwangerschap. Vanwege het risico op OHSS moeten patiënten minstens twee weken na de toediening van hCG onder controle blijven. Vrouwen met bekende risicofactoren voor een hoge ovariële respons kunnen bijzonder vatbaar zijn voor het ontwikkelen van OHSS tijdens of na de behandeling met Puregon. Voor vrouwen die de eerste cyclus van ovariële stimulatie ondergaan en voor wie de risicofactoren slechts gedeeltelijk bekend zijn, wordt nauwlettende controle van vroege tekenen en symptomen van OHSS aanbevolen. Volg de gangbare klinische richtlijnen om het risico op OHSS tijdens het gebruik van kunstmatige voortplantingstechnieken (Assisted Reproductive Technology, ART) te verkleinen. Om het risico op OHSS te verkleinen is het belangrijk om de aanbevolen dosering van Puregon en het behandelschema aan te houden en zorgvuldig de ovariële respons te monitoren. Om het risico op OHSS te controleren moet voorafgaand aan de behandeling en met regelmatige tussenpozen tijdens de behandeling echografisch de ontwikkeling van follikels worden bepaald; het gelijktijdig meten van de estradiolserumspiegel kan eveneens van nut zijn. Bij ART is er een verhoogd risico op het ontwikkelen van OHSS bij 18 of meer follikels met een diameter van 11 mm of groter. Als OHSS zich ontwikkelt, moeten de standaard en van toepassing zijnde maatregelen voor de behandeling van OHSS worden genomen. Meerlingzwangerschap Meerlingzwangerschappen en –geboortes zijn gemeld bij alle gonadotrofinebehandelingen, waaronder Puregon. Meerlingzwangerschappen, met name die met hoge aantallen, leiden tot een verhoogd risico op nadelige maternale (complicaties bij de zwangerschap en bevalling) en perinatale effecten (laag geboortegewicht). Voor anovulatoire vrouwen die een ovulatie-inductiebehandeling ondergaan, kan het controleren van de folliculaire ontwikkeling met transvaginale echoscopie helpen bij het bepalen van het al dan niet voortzetten van de cyclus om zodoende het risico op meerlingzwangerschap te verminderen. Het gelijktijdig bepalen van de estradiolserumspiegel kan eveneens van nut zijn. Voor aanvang van de behandeling dient op deze mogelijke risico's te worden gewezen. Bij vrouwen die ART ondergaan hangt het risico op meerlingzwangerschap hoofdzakelijk samen met het aantal ingebrachte embryo's. Wanneer het gebruikt wordt voor een ovulatie-inductiecyclus, zou(den) geschikte aanpassing(en) van de dosis FSH de rijping van meerdere follikels moeten voorkomen. Ectopische zwangerschap Onvruchtbare vrouwen die worden behandeld met ART hebben een hogere incidentie van ectopische zwangerschappen. Het is daarom van belang om in een vroeg stadium door middel van echoscopie vast te stellen of de vrucht zich in de uterus bevindt. Spontane abortus Bij behandeling met kunstmatige voortplantingstechnieken is het percentage miskramen hoger dan normaal. Vasculaire complicaties Trombo-embolische voorvallen die wel of niet in verband zijn gebracht met OHSS, zijn gemeld na behandeling met gonadotrofines, waaronder Puregon. Intravasculaire trombose, wat kan ontstaan in veneuze of arteriële bloedvaten, kan een verminderde bloedstroom naar vitale organen of ledematen veroorzaken. Bij vrouwen met algemeen erkende risicofactoren voor trombo-embolische voorvallen, zoals persoonlijke of familieanamnese, ernstige obesitas of trombofilie, kan behandeling met gonadotrofines, waaronder Puregon, het risico op trombo-embolische voorvallen verhogen. Bij deze vrouwen moeten de voordelen van het toedienen van gonadotrofines, waaronder Puregon, worden afgewogen tegen de risico's. Wel dient hierbij te worden opgemerkt dat zwangerschap op zichzelf ook een verhoogd risico op trombose geeft. Congenitale malformaties De incidentie van aangeboren afwijkingen na ART zou iets hoger kunnen zijn dan na spontane concepties. Hieraan kunnen verschillen in eigenschappen van de ouders (bijvoorbeeld leeftijd van de moeder of eigenschappen van het sperma) en een grotere kans op meerlingzwangerschappen ten grondslag liggen. Ovariumtorsie Ovariumtorsie is gemeld na behandeling met gonadotrofines waaronder Puregon. Ovariumtorsie kan geassocieerd worden met andere risicofactoren zoals OHSS, zwangerschap, eerdere abdominale chirurgie, ovariumtorsie in de anamnese, eerder doorgemaakte of bestaande ovariumcysten en polycysteuze eierstokken. Schade aan de eierstok veroorzaakt door een verminderde bloedtoevoer kan beperkt worden door vroege diagnose en onmiddellijke detorsie. Neoplasmata van het ovarium en andere voortplantingsorganen Er zijn benigne en maligne neoplasmata van het ovarium en van andere voortplantingsorganen gerapporteerd bij vrouwen die meerdere infertiliteitsbehandelingen hebben ondergaan. Het is niet bewezen dat behandeling met gonadotrofines het risico op deze tumoren bij onvruchtbare vrouwen verhoogt. Andere medische aandoeningen Medische aandoeningen die een zwangerschap contra-indiceren moeten ook worden geëvalueerd alvorens te starten met de behandeling met Puregon. Bij mannen Primair testiculair falen Een verhoogde concentratie endogeen FSH in mannen wijst op primaire testiculaire insufficiëntie. Patiënten bij wie dit wordt geconstateerd, reageren niet op de combinatie Puregon/hCG. Benzylalcohol Benzylalcohol kan anafylactoïde reacties veroorzaken. Grote hoeveelheden benzylalcohol kunnen metabole acidose veroorzaken. Speciale voorzorgsmaatregelen moeten worden getroffen wanneer Puregon voorgeschreven wordt aan zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, en aan patiënten met een lever- of nieraandoening.

Natrium Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectie, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Bij volwassen vrouwen: Puregon kan worden toegepast om vruchtbaarheidsstoornissen in de vrouw te behandelen in de volgende klinische gevallen: • Anovulatie (ook ten gevolge van het Polycysteus Ovarium Syndroom, PCOS), indien behandeling met clomifeencitraat geen resultaat heeft gehad. • Gecontroleerde ovariële hyperstimulatie, teneinde meervoudige follikelrijping te bewerkstelligen bij kunstmatige voortplantingstechnieken [bijvoorbeeld in-vitrofertilisatie gevolgd door embryo-transfer (IVF/ET), 'gamete intra-fallopian transfer' (GIFT) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI)].

Bij volwassen mannen: • Deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Gelijktijdig gebruik van Puregon en clomifeencitraat kan de follikelreactie versterken. Bij een door een GnRH-agonist geïnduceerde suppressie van de hypofyse kan een hogere dosis Puregon nodig zijn om een adequate follikelreactie te bewerkstelligen.

4.8 Bijwerkingen

Intramusculaire of subcutane toediening van Puregon, kan aanleiding geven tot lokale reacties op de injectieplaats (3 % van alle behandelde patiënten). Deze lokale reacties zijn over het algemeen licht en van tijdelijke aard. Systemische overgevoeligheidsreacties zijn niet vaak waargenomen (ongeveer 0,2 % van alle patiënten die behandeld zijn met follitropine bèta). Gevallen van anafylactische reacties (waaronder reacties die opname in het ziekenhuis noodzakelijk maakten) zijn gemeld na het in de handel brengen.

Behandeling van vrouwen: Bij ongeveer 4 % van de vrouwen die in klinische studies met follitropine bèta zijn behandeld, zijn tekenen en symptomen van het ovariële hyperstimulatiesyndroom (OHSS) waargenomen (zie rubriek 4.4). Bijwerkingen gerelateerd aan dit syndroom zijn pijn en/of congestie in het bekkengebied, buikpijn en/of een opgezette buik, borstklachten en vergrote eierstokken.

De bijwerkingen die gerapporteerd zijn in klinische studies en postmarketingsurveillance met follitropine bèta bij vrouwen zijn weergegeven in onderstaande tabel, volgens systeem/orgaanklasse en frequentie; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1000 tot < 1/100) en niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald).

Systeem/orgaanklasse Frequentie Bijwerking Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend Anafylactische reacties Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Abdominale distensie

Buikpijn Soms Buikklachten

Obstipatie Diarree Misselijkheid

Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen

Vaak OHSS Bekkenpijn

Soms Borstklachten1

Metrorragie Ovariumcyste Eierstokvergroting Ovariumtorsie Baarmoedervergroting Vaginale bloeding

Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen

Vaak Reactie op de injectieplaats2

Soms Systemische overgevoeligheidsreactie3

1. Borstklachten zoals gevoeligheid, pijn en/of congestie en tepelpijn.
2. Lokale reacties op de injectieplaats zoals kneuzing, pijn, roodheid, zwelling en jeuk.
3. Systemische overgevoeligheidsreactie zoals erytheem, urticaria, huiduitslag en pruritus.

Ectopische zwangerschappen, miskramen en meerlingzwangerschappen zijn ook gerapporteerd. Deze worden toegeschreven aan de kunstmatige voortplantingstechniek of de daaropvolgende zwangerschap.

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken? • U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6. • U heeft een gezwel in de eierstokken, borst, baarmoeder, teelballen/testes of hersenen (hypofyse of hypothalamus). • U heeft hevige of onregelmatige vaginale bloedingen waarvan de oorzaak niet bekend is. • U heeft een verstoorde functie van de eierstokken, veroorzaakt door een aandoening die primair eierstokfalen wordt genoemd. • U heeft eierstokcysten of vergrote eierstokken die niet veroorzaakt zijn door het Polycysteus Ovarium Syndroom (PCOS). • U heeft afwijkingen aan de geslachtsorganen die een zwangerschap onmogelijk maken. • U heeft vleesbomen (myomen) in de baarmoeder die een zwangerschap onmogelijk maken. • U bent een man en onvruchtbaar als gevolg van een primaire stoornis van de teelballen/testes.

Vruchtbaarheid Puregon wordt gebruikt bij de behandeling van vrouwen die ovulatie-inductie of gecontroleerde ovariële hyperstimulatie ondergaan in het kader van kunstmatige voortplantingstechnieken. Bij mannen wordt Puregon gebruikt bij de behandeling van deficiënte spermatogenese veroorzaakt door hypogonadotroop hypogonadisme. Voor dosering en wijze van toediening, zie rubriek 4.2. Zwangerschap Puregon is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap. In geval van onbedoelde blootstelling tijdens zwangerschap zijn er onvoldoende klinische gegevens om een teratogeen effect van recombinant FSH uit te sluiten hoewel er tot op heden geen bijzondere malformatieve effecten zijn gerapporteerd. In dierstudies zijn geen teratogene effecten waargenomen. Borstvoeding Er zijn geen gegevens uit klinische of dierstudies over de uitscheiding van follitropine bèta in de moedermelk. Vanwege het hoge moleculair gewicht is het onwaarschijnlijk dat follitropine bèta in de humane melk uitgescheiden wordt. In het geval dat follitropine bèta in humane melk uitgescheiden zou worden, zou het worden afgebroken in het maagdarmkanaal van het kind. Follitropine bèta zou een effect kunnen hebben op de productie van moedermelk.

Dosering voor de vrouw Uw startdosering wordt vastgesteld door uw arts. Deze dosering kan aangepast worden gedurende uw behandelperiode. Hieronder volgen nadere details over het behandelingsschema. Omdat er grote verschillen zijn tussen vrouwen wat betreft de reactie van de eierstokken op gonadotrofines, is het onmogelijk één doseringsschema aan te bevelen dat geschikt is voor iedere vrouw. Om de juiste dosering vast te stellen, controleert uw arts uw follikelgroei door middel van het maken van echo's en het bepalen van de hoeveelheid estradiol (het vrouwelijke geslachtshormoon) in het bloed. • Vrouwen bij wie geen eisprong plaatsvindt De startdosering wordt vastgesteld door uw arts. Deze dosering wordt ten minste gedurende zeven dagen gegeven. Als er geen follikel tot ontwikkeling komt, wordt de dagelijkse dosis geleidelijk verhoogd totdat de follikelgroei en/of de hoeveelheid estradiol aangeven dat er een reactie van de eierstokken is. Deze dagdosis wordt dan aangehouden tot er een follikel van voldoende grootte is. Meestal is een behandelingsduur van 7 tot 14 dagen hiervoor voldoende. De behandeling met Puregon wordt dan stopgezet en de eisprong wordt opgewekt door toediening van humaan choriongonadotrofine (hCG).

• Kunstmatige voortplantingstechnieken, bijvoorbeeld IVF De startdosering wordt vastgesteld door uw arts. Deze dosering wordt gedurende ten minste vier dagen gegeven. Daarna kan uw dosis worden aangepast al naar gelang de reactie van uw eierstokken. Zodra er voldoende follikels van voldoende grootte zijn, kan de laatste fase in de follikelrijping worden opgewekt. Dit gebeurt door toediening van hCG. Het oogsten van de eicel(len) vindt 34-35 uur later plaats.

Dosering voor de man Puregon wordt gewoonlijk voorgeschreven in een dosering van 450 IE per week, meestal verdeeld over 3 doseringen van 150 IE, in combinatie met een ander hormoon (hCG), voor ten minste 3 tot 4 maanden. De behandelingsduur komt overeen met de ontwikkelingstijd van sperma en de termijn waarbinnen verbetering kan worden verwacht. Als uw spermaproductie niet is gestart na deze periode, kan uw behandeling gedurende ten minste 18 maanden worden voortgezet.